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专家论坛胸腺瘤患者使用免疫检查点抑制剂发生
文章来源:http://www.modernnursing.net  发布日期:2019-05-15

  2016年4月,中国医学科学院肿瘤医院收治了1例使用免疫检查点抑制剂后发生重症肌无力的胸腺瘤患者。该患者67岁,女性,10年前(1996年底)出现胸痛,1997年2月于当地医院诊断为胸腺瘤并于同月26日行胸腺瘤摘除术,术后病理示淋巴细胞型胸腺瘤(胸腺瘤传统分类)。1997年4月于当地医院行局部放疗,此后定期复查未见复发征象。2015年2月,患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰、活动后气短。4月2日当地医院胸部CT检查示胸骨后肿物、左侧胸腔积液、心包积液。4月16日行心包积液穿刺置管术引流,细胞学检查未见肿瘤细胞。4月20日,患者因咯出肉样软组织,首次就诊于我院,行肉样软组织病理检查,免疫组织化学染色结果支持胸腺瘤,以皮质型胸腺瘤(胸腺瘤新分类)可能性大。考虑患者胸腺瘤复发,建议行全身化疗,患者家属拒绝。2015年4—12月,患者接受中医治疗(具体不详)。2015年12月,当地医院胸部CT检查示患者胸骨后肿物较前增大,侵犯心包、纵隔、右侧胸膜,心包积液较前减少。建议患者做全身化疗,家属再次拒绝。患者继续接受中医治疗(具体不详)。2016年3月28日,患者在日本接受免疫检查点抑制剂治疗,静脉滴注程序性死亡因子1(programmed cell death protein, PD-1)抑制剂纳武单抗(nivolumab)160 mg。4月2日,患者出现胸闷、喘憋、咳嗽、咳痰、四肢乏力、眼皮无力、双眼睑下垂。4月5日,于我院急诊科就诊并收入院。实验室检查:WBC 14.6×109/L,中性粒细胞0.86,PLT 299×109/L,CRP 2 490 mg/L,ALT 244 U/L,AST 352 U/L,LDH 939 U/L。四肢肌力3级,改良的Osserman分型为III型。入院诊断:恶性胸腺瘤复发;重症肌无力。给予泼尼松龙30 mg静脉滴注、1次/d,溴吡斯的明60 mg口服、3次/d。4月6日,患者症状未好转,22:00给予甲硫酸新斯的明0.25 mg肌内注射,症状无改善,家属拒绝再次使用该药。4月7日,患者四肢肌力2级,WBC 40.0×109/L,中性粒细胞0.91,PLT 453×109/L,ALT 391 U/L,AST 228 U/L,LDH 1 238 U/L。将溴吡斯的明剂量增至120 mg、4次/d;9:30给予地塞米松注射液5 mg静脉注射,患者症状未缓解;15:30给予人免疫球蛋白20 g静脉滴注,症状未缓解。4月8日7:00,患者呼之不应,昏迷;8:43呼吸心跳停止。

  这个案例引发我们对免疫器官肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂后发生免疫性不良事件(immune-related adverse events,IRAE)的几点思考。

  免疫检查点抑制剂的临床应用

  与传统的肿瘤治疗方法不同,免疫治疗是通过引发机体特异有效的抗肿瘤免疫反应杀灭肿瘤。免疫检查点在人体免疫系统中起保护作用,它防止T细胞过度激活而导致的炎症损伤。肿瘤细胞利用这一特点,通过过度表达免疫检查点分子,逃脱免疫系统的监视与杀伤。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点分子活性,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答,进而发挥抗肿瘤作用。自首个免疫检查点抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)于2011年5月被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤以来,免疫检查点抑制剂的研发取得了很大进展,已上市者包括帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗、阿特朱单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)和巴文西亚单抗(avelumab),其中纳武单抗和帕博利珠单抗分别于2018年5和7月在中国上市。这些免疫检查点抑制剂不仅在治疗已获批的适应证中取得了确切疗效,其临床研究还在头颈部鳞癌、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、结直肠癌和膀胱癌等肿瘤患者甚至HIV感染患者中相继展开,但用于胸腺瘤治疗的临床研究开展较晚,目前正在开展的临床研究包括1项Ⅰ期临床试验(帕博利珠单抗)和4项Ⅱ期临床试验(帕博利珠单抗2项,纳武单抗1项,巴文西亚单抗1项),尚无研究数据报道。

  免疫检查点抑制剂

  与免疫性不良事件

  免疫检查点抑制剂打破机体的免疫平衡,易引起IRAE。Farolfi等报道,使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4)单抗和抗PD-1/PD-L1(PD配体1)单抗的肿瘤患者,分别有90%和70%发生IRAE,其中,3度及以上IRAE的发生率分别为20%和13%。Spain等的研究也显示,腹泻、皮肤反应、甲状腺功能异常等为免疫检查点抑制剂常见的IRAE,发生率在10%以上,而结肠炎、肝炎、风湿类疾病等发生率为1%~10%。免疫检查点抑制剂也可引起神经系统免疫性疾病,如自身免疫性脑炎、Guillain-Barré综合征、外周感觉运动神经病、可逆性后部脑病综合征、无菌性脑膜炎、横断性脊髓炎等。Cuzzubbo等对59项免疫检查点抑制剂临床试验(共纳入患者9 208例)的统计结果显示,神经系统不良事件发生率在使用抗PD-1单抗患者中为6.1%,使用抗CTLA-4单抗患者中为3.8%,两类单抗联合使用患者中为12.0%。免疫检查点抑制剂相关神经系统不良事件最常见的是头痛、脑病、脑膜炎,发生率分别为21%、19%和15%,也可见Guillain-Barré综合征和肌无力综合征,用药至不良事件发生的中位时间为6周,症状多数较轻且不具有特异性,较重的神经系统不良事件发生率低于1%。

  重症肌无力是神经系统免疫性疾病较严重的一种。根据药品说明书,使用帕博利珠单抗的2 799例患者重症肌无力发生率小于1%;使用纳武单抗的患者中也有出现重症肌无力者。检索PubMed截至2018年5月的文献,共报道免疫检查点抑制剂致重症肌无力者12例,其中使用PD-1抑制剂者10例,使用CTLA-4抑制剂者2例。12例患者重症肌无力均发生在免疫检查点抑制剂治疗的前4个周期,其中4例发生在第1次给药后;均进行了乙酰胆碱受体抗体检测,其中6例为阳性;3例患者死亡(均为使用PD-1抑制剂者);9例患者症状好转,其中2例患者继续使用原免疫检查点抑制剂,未再发生重症肌无力,其余患者未再使用此类药物。

  本例患者重症肌无力症状出现在首次使用抗PD-1单抗后1周,出现症状前1个月内未使用其他药物。结合文献报道,不能排除抗PD-1单抗导致本例患者发生重症肌无力的可能。

  胸腺瘤与免疫性疾病

  胸腺是机体的重要淋巴器官,有分泌胸腺激素和激素类物质的功能,是T淋巴细胞分化、发育和成熟的场所,也是免疫系统维持自身内环境稳定和自身免疫耐受的主要器官。尽管胸腺瘤患者胸腺的部分功能得以保留,能够诱导T淋巴细胞的发育及分化,但产生的T淋巴细胞并不成熟,存在功能缺陷。这些有缺陷的T淋巴细胞进入外周便成为自身反应性T淋巴细胞,打破自身免疫耐受平衡,导致免疫性疾病的发生,因此,胸腺的这种免疫学特性使得胸腺瘤患者易伴发免疫性疾病。Detterbeck和Zeeshan对30年英文文献数据的分析结果显示,约40%的胸腺瘤患者可能并发重症肌无力、单纯红细胞再生障碍、丙种球蛋白血症或甲状旁腺腺瘤。Bernard等对法国3所大学附属医院2005至2011年收治的85例胸腺瘤患者临床病理资料进行回顾性分析,结果显示高达55%(47例)的患者同时患有自身免疫性疾病,包括重症肌无力33例,桥本甲状腺炎4例,Isaacs综合征3例,Morvan综合征2例,单纯红细胞再生障碍2例,系统性红斑狼疮2例,扁平藓2例,以及多种自身免疫性疾病共存1例。上述研究结果提示,重症肌无力与胸腺瘤并存非偶然现象。

  本例患者原发疾病为胸腺瘤,不能排除肿瘤进展导致重症肌无力的可能。如前所述,胸腺是机体的重要淋巴器官,其免疫学特性导致胸腺瘤患者易并发包括重症肌无力在内的免疫性疾病,其中皮质型胸腺瘤(包括B1、B2、B3型)患者自身免疫性疾病发生率更高。Okumura等的研究结果显示,43.7%(31/71)的皮质型胸腺瘤患者会伴发重症肌无力,其中B2型胸腺瘤伴发重症肌无力者达55.6%(20/36)。Gutzmer等的回顾性研究结果显示,有自身免疫性疾病史的黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂后,42%(8/19)出现了原自身免疫性疾病复发的情况。故自身免疫性疾病史可能是后续发生免疫性疾病的易感因素。本例患者虽无自身免疫性疾病史,但胸腺为人体免疫器官,不能排除胸腺瘤患者因自身免疫平衡被打破致重症肌无力的可能,也可能是抗PD-1单抗和胸腺瘤两种因素共同影响的结果。

  使用免疫检查点抑制剂后

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  发生免疫性疾病的应对

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  由于免疫检查点抑制剂引起的不良反应涉及呼吸、消化、心脏、神经、皮肤等多个系统,并且可能迅速发展甚至导致死亡,因此临床应给予足够重视。轻度的IRAE,如Ⅰ度皮疹、Ⅰ度转氨酶升高等,可给予对症处理,无需停止免疫检查点抑制剂的治疗。对于严重的IRAE,需停用免疫检查点抑制剂,并使用糖皮质激素作为免疫抑制剂进行治疗。若症状改善不明显或持续恶化,可考虑使用其他的免疫抑制剂,如他克莫司、环孢素等。

  治疗免疫检查点抑制剂相关重症肌无力,除停用免疫检查点抑制剂外,一般与治疗普通的重症肌无力无异。目前,对重症肌无力的治疗手段有药物治疗、血浆置换、胸腺摘除手术、胸腺放疗等。常用的治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂和免疫球蛋白。胆碱酯酶抑制剂可选择溴吡斯的明、新斯的明;免疫抑制剂可选择糖皮质激素、巯唑嘌呤、环孢素、他克莫司、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等。其中,胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、巯唑嘌呤为治疗重症肌无力的一线用药。

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